Протоколы лечения - Оказания медицинской помощи детям с болезнью Виллебранда

ПАСПОРТНАЯ ЧАСТЬ
А.1.1. Диагноз: Болезнь Виллибранда
А.1.2. Шифр согласно МКБ-10: D68.0
А.1.3. Потенциальные пользователи: врачи-гематологи, врачи-гематологи детские
А.1.4. Цель протокола стандартизировать профилактику, диагностику и лечение болезни Виллебранда у детей.
А.1.5. Дата составления — август — декабрь 2010 г. А.1.6. Разработчики:

• Донская С.Б. — Главный внештатный специалист МОЗ по специальности «Детская гематология», к.м.н., заведующая Центром ДОГиТКМ НДСБ «ОХМАТДЕТ» МОЗ, председатель
• Дубей Л.Я. — Заведующий отделением детской гематологии ГУ «Институт патологии крови и трансфузиологии» АМН Украины (по согласию), д.м.н.
• Дмитриева М.Б. — Доцент кафедры детской анестезиологии национальной медицинской академии последипломного образования, к.м.н.
• Дубинина Т.Ю. — Главный специалист отдела организации медицинской помощи детям Департамента материнства, детства и санаторного обеспечения МЗ Украины
• Красовского В.В. — Научный сотрудник лаборатории имуноцитологии и генетики опухолей крови.ДУ «Институт патологии крови и трансфузиологии» АМН Украины, к.б.н. (По согласию)
• Кубала Н.А. — Заведующий отделением отделением гематологии Центра ДОГиТКМ НДСБ «ОХМАТДЕТ» МОЗ
• Мешкова О.М. — Заместитель Генерального директора Национальной детской специализированной больницы «ОХМАТДЕТ» МОЗ Украины

Структура протокола


1. Введение.
Степени доказательности.

2. Определения.

3. Клинический признаки болезни.

4. Диагностическая программа.

5. Организация оказания медицинской помощи детям с болезнью Виллебранда.
5.1. Амбулаторно-поликлиническая помощь.
5.2. Стационарное лечение.
5.3. Неотложная госпитализация.
5.4. Гемостатическая терапия.
5.5. Профилактическое лечение.
5.6. Реабилитация и санаторно-курортное лечение.

6. Использованные источники.

Этот протокол базируется на рекомендациях Всемирной федерации гемофилии относительно диагностики и лечения болезни Виллебранда у детей согласно современной клинической практики, принятой в Европе (Federici AB, Hemophilia, 2004; Tosseto A., Rodeghiero H., Castaman G.et al., Jorn. of tromb. and haemost., 2006; Hayes T., Brandt J., Chandler W. et al., 2006; William L.; Antonovic J., Blomback M., 2010).
Указанная клиническая практика базируется на современном состоянии развития научных и технологических аспектов диагностики и лечения болезни Виллебранда у детей, а также определения показаний и противопоказаний к проведению профилактического лечения болезни на основе доказательной медицины (I-III уровень доказательности).
Ограничения на проведение профилактики тяжелой формы болезни Виллебранда (3 тип) у детей, которые наблюдались ранее, является пересмотренным результате внедрения современных режимов лечения.
И степень: очевидность по результатам хотя бы одного качественно выполненного рандомизированного терапевтического исследования;
II степень: очевидность по результатам хотя бы одного хорошо организованного терапевтического исследования без рандомизации; аналитическое исследование когорты или контролируемых случаев (желательно из более чем одного центра); исследования серий повторялись во времени или демонстративные результаты от неконтролируемых клинических экспериментов;
III степень: очевидность с точки зрения авторитетных специалистов, которая базируется на клиническом опыте, описательных исследованиях или Комитет экспертов.


Болезнь фон Виллебранда — заболевание, обусловленное нарушением синтеза или качественными аномалиями аутосомно компонентов фактора VIII — фактора Виллебранда (FVIII: VWF) и связанного с ним антигена (VWF: Ag). Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу, есть варианты заболевания, наследуются аутосомно-рецессивным типом. Болеют как девочки, так и мальчики.
Заболевание не является однородным геморрагическим диатезом, есть несколько вариантов этой болезни (классификация):

Тип 1 — умеренный количественный дефицит фактора Виллебранда
Тип 2 — качественный дефект фактора Виллебранда
2А — чрезмерный протеолиз, дефект освобождения
2В — увеличена родство фактора Виллебранда в GP Ib
2M — пониженная родство фактора Виллебранда в GP Ib
2N — пониженная родство мультимера фактора Виллебранда к фактору VIII
Тип 3 — тяжелый количественный дефицит фактора Виллебранда
Дифференциальная диагностика отдельных типов заболевания имеет значение для выбора лечебной тактики.


Для болезни Виллебранда характерен микроциркуляторно-гематомный тип кровоточивости. В зависимости от варианта заболевания у некоторых детей может преобладать микроциркуляторного или гематомный характер геморрагических проявлений. Учитывая аутосомно-доминантный тип наследования, генетический риск для потомства составляет 50% независимо от пола плода.
При легком течении болезни у детей с 1 типом болезни Виллебранда (70% больных), течение заболевания проявляется повышенной склонностью к образованию синяков, кровотечениями из носа, у девочек подросткового возраста — обильными и длительными менструациями. Может наблюдаться избыточная кровотечение после экстракции зуба, после операционного вмешательства и родов (малолетние беременные).
Тяжелые формы заболевания, в том числе 3 тип, проявляются уже в первые годы жизни. Характерны кровотечения из слизистых оболочек, а в девочка-подростков — обильные, длительные менструации. Кожные геморрагии чаще проявляются небольшими синяками. Редко заболевание осложняется желудочно-кишечного кровотечения, гематурия. Одним из характерных проявлений заболевания являются кровотечения из ран после даже незначительных травм, операционного вмешательства и родов (малолетние беременные).
Кровоизлияния в суставы наблюдаются редко, лишь при значительном снижении активности фактора VIII: C (типа 2N, 3). У таких детей преобладает гематомный тип кровоточивости. В отличие от гемофилии при болезни Виллебранда дальнейшего прогрессирования патологического процесса и развития деформирующего остеоартроза, как правило, не наблюдается.
Кровоизлияние в ЦНС при болезни Виллебранда преимущественно связан с травмой. В отдельных случаях у подростков причиной кровоизлияния может быть резкий подъем артериального давления на фоне вегето-сосудистой дистонии по гипертоническому типу или прием лекарственных средств, которые нарушают функцию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота, бутадион и др.). Очень редко наблюдаются кровоизлияния в мозг у детей при рождении.


• Сбор анамнеза и жалоб:
 — Наличие повышенной склонности к кровотечениям у родственников;
 — Осложненный акушерско-гинекологический анамнез (наличие геморрагического синдрома во время родов и в раннем послеродовом периоде, аномальные маточные кровотечения, апоплексия яичников);
 — Наличие кровотечения во время или после операционных вмешательств (например, при удалении зубов)
 — Лечение проявлений кровотечения препаратами плазмы, содержащие фактор VIII и фактор Виллебранда (если так, ее дозировка, эффективность, были аллергические реакции).
• Обзор кожных покровов и видимых слизистых оболочек (обращают внимание на наличие гематом, гемартрозов).
• Пальпацию выполняют при гемартрозах и гематомах. Оценивают поверхность, плотность, наличие / отсутствие болезненности, уплотнения или мышечного напряжения, местной гипертермии. При гематомах оценивают размер, консистенцию, наличие признаков сдавления окружающих органов и тканей.
• Консультацию врача-отоларинголога осуществляют в случае носового кровотечения.
• Консультацию врача-гинеколога осуществляющим в случае аномальных маточных кровотечениях.
• Для определения размеров и локализации патологического процесса проводят сонографического исследования внутренних органов, органов малого таза, суставов, а также мягких тканей.
• Лабораторные исследования (William L., Nichols Jr., 2007; Antonovic J., Blomback M., 2010.):

инициальные тесты при подозрении на нарушения в системе свертывания крови:
 — Расширенный анализ крови с определением количества тромбоцитов;
 — Время кровотечения;
 — Активированное парциальное тромбопластиновое время;
 — Протромбиновое время;
 — Фибриноген (или тромбиновое время).

инициальные скрининговые тесты для установления диагноза болезни Виллебранда:
 — Определение антигена vWF;
 — Определение ристоцетин-кофакторнои активности vWF;
 — Исследование функции тромбоцитов, индуцированной ристоцетином;
 — Исследование функции тромбоцитов, индуцированной низкой концентрацией ристоцетину;
 — Определение уровня FVIII;
 — Определение ингибиторных антител к FVIII и в vWF;

углубленные тесты для уточнения типа болезни Виллебранда (проводятся в научных центрах или профильных учреждениях и заведениях):
 — Определение соотношения ристоцетин-кофакторнои активности vWF к антигену vWF;
 — Анализ мультимера vWF Виллебранда;
 — Определение способности vWF связываться с коллагеном;
 — Определение способности vWF связываться с FVIII;
 — Молекулярно-биологическое исследование гена vWF.


детям, больных гемофилией.

Организация медицинской помощи детям, больным болезнью Виллебранда осуществляется врачами-гематологами детскими.

5.1. Амбулаторно-поликлиническая помощь.
Амбулаторно-поликлиническая помощь включает выявление, диагностику, лечение и последующее диспансерное наблюдение пациентов. Введение факторов свертывания крови VIII, содержащие фактор Виллебранда осуществляется в амбулаторно-поликлинических учреждениях медицинскими работниками, специалистами скорой помощи, а в домашних условиях родителями (опекунами), другими лицами после их обучения, а также самими пациентами, которые достигли совершеннолетия.

5.2. Стационарное лечение.
Стационарное лечение детей с болезнью Виллебранда осуществляется в отделениях загальнопедиатричного профиля, детской гематологии, детской хирургии, специализированных ортопедических отделениях гематологических центров и многопрофильных больниц зависимости от вида клинических проявлений болезни.

5.3. Неотложная госпитализация.
Неотложная госпитализация детей с болезнью Виллебранда, в которых возникли кровоизлияниями в жизненно важные органы (травмы головы, кровоизлияния в головной и спинной мозг, травмы в области спины, шеи, желудочно-кишечные кровотечения, внутрибрюшные гематомы, гинекологическая патология: апоплексия яичников, массивная меноррагия, внематочная беременность, при острой хирургической патологии: острый аппендицит, перфоративная язва, перитонит, разрыв селезенки и др..; оторинолярингологичний патологии: профузное кровотечение из носа, кровоизлияния в области гортани) осуществляется в профильные отделения лечебных учреждений, имеющих возможность консультации гематолога, проведения заместительной терапии и необходимых обследований.

5.4. Гемостатическая терапия.
Контроль кровотечений у детей с болезнью Виллебранда осуществляется по трем основным стратегическим направлениям. Первый - заключается в повышении концентрации фактора Виллебранда путем эндогенного высвобождения его из депо через стимуляцию эндотелиальных клеток DDAVP (1-дезамино-8-D-аргинин вазопрессин). Второй - замещение фактора Виллебранда, применяя человеческие, вирус-инактивированные плазменные концентраты. Третье направление предусматривает применение таких стимуляторов, способствующих гемостаза и одновременно не влияют на концентрацию фактора Виллебранда в плазме крови. Необходимо отметить, что три терапевтических позиции не являются взаимоисключающими, больной может получать любой один из трех классов средников одномоментно.
Повышение концентрации фактора Виллебранда в плазме крови путем эндогенного высвобождения его из депо.
DDAVP применяют преимущественно при легких формах заболевания, в частности у детей с 1 и 2N типом заболевания, а также у некоторых детей с 2А и 2Г типом болезни. Препарат неэффективен у больных с 3 типом и противопоказан с 2В типом болезни (приводит к снижению количества тромбоцитов). DDAVP можно вводить внутривенно, подкожно и интраназально. Внутривенно DDAVP вводят в дозе 0,3 мкг / кг массы тела в 50 мл физиологического раствора в течение одной минуты каждые 12 или 24 часов. Такую же дозу можно вводить подкожно. Интраназально DDAVP применяют из расчета 300 мкг / кг. Необходимо учесть, что дети в возрасте до 2 лет мало чувствительны к DDAVP, чем старшие дети. Мониторинг применения DDAVP у детей с болезнью Виллебранда заключается в определении активности VWF: RCo и FVIII перед началом лечения, через 2-4 часа. после DDAVP-терапии, что позволяет оценить их период полураспада и ответ больного на лечение.
Заместительная терапия, направленная на повышение концентрации фактора Виллебранда в плазме крови.
Субституцийной терапию проводят в случае кровотечения, при подготовке к операционного лечения, в послеоперационном периоде и во время родов. Основным принципом лечения детей с болезнью Виллебранда является проведение своевременной адекватной заместительной гемостатической терапии плазменными концентратами фактора VIII с содержанием фактора Виллебранда (FVIII / VWF концентраты). Необходимо также помнить, что отдельные FVIII / VWF концентраты имеют разное соотношение между фактором VIII и фактором Виллебранда. На сегодняшний день созданы современные препараты, зарегистрированные на территории Украины, содержат высокую концентрацию как FVIII, так и VWF (фактор коагуляции человека VIII и фактор Виллебранда человека), где соотношение между FVIII / VWF составляет примерно 1:1, и являются приоритетными в применении у больных с болезнью Виллебранда. При отсутствии таких препаратов, можно применять и другие плазменные концентраты фактора VIII с меньшим содержанием фактора Виллебранда, или свежезамороженную плазму человека и криопреципитат.
Следует помнить, что рекомбинантные препараты фактора VIII не содержат фактора Виллебранда, поэтому при этой болезни неэффективны.
Формула расчета разовой дозы препарата при болезни Виллебранда:

Х = М × (L - P) × 0,5

Примечание: Х - необходимая доза фактора фон Виллебранда для однократного введения (МО);
М - масса тела больного (кг);
L - процент желаемого уровня фактора ФРГ Виллебранда в плазме крови больного;
Р - исходный уровень фактора фон Виллебранда до введения препарата (МО).

Другие середники, которые применяются у больных с болезнью фон Виллебранда.
У детей с болезнью Виллебранда назначают антифибринолитических препараты - ε-аминокапроновой кислоты и транексамовой кислоты, которые подавляют конверсию плазминогена в плазмин, а также подавляют фибринолиз и таким образом способствуют стабилизации сгустка, образуется. Так как DDAVP стимулирует фибринолиз, целесообразно при его применении принимать антифибринолитических средства. Транексамовая кислота назначается в дозе 0,25 г трижды в сутки в течение 5 суток, а ε-аминокапроновая кислота - 0,2 г / кг три раза в сутки. У некоторых детей с 1 типом болезни Виллебранда может быть эффективным применение только ε-аминокапроновой или транексамовой кислоты.
Следует отметить, что девочки-подросткам репродуктивного возраста, принимающих контрацептивные середники, противопоказано назначать антифибринолитических средства из-за опасности развития ДВС-синдрома.
У некоторых детей, в частности с 3 типом болезни Виллебранда, в результате частых трансфузий концентратов FVIII / VWF образуются антитела как против фактора VIII, так и против фактора Виллебранда. Таким детям в случае кровотечения или операционного вмешательства показано введение рекомбинантного активированного фактора VII (VIIa) - ептаког-альфа (активированный). Препарат вводят в дозе 60-90 мкг / кг болюсом течение 3-5 минут. Повторные введения в той же дозе через 2-4 часа. до остановки кровотечения.

5.5. Профилактическое лечение.
В детстве - обеспечение условий, которые бы сводили к минимуму возможность травмы, у детей с С типом болезни показано профилактическое введение FVIII / VWF концентрата из расчета 20-40 МЕ / кг три раза в неделю (по схеме высокодозной протокола профилактического лечения гемофилии А). Необходимо правильно нацеливать подростка в выборе профессии, не связанной с физической нагрузкой.

5.6. Реабилитация и санаторно-курортное лечение.
Реабилитация и санаторно-курортное лечение осложнений болезни Виллебранда позволяет значительно приостановить, а иногда и предупредить процесс инвалидизации пациентов. Конкретные его виды должны назначаться гематологом вместе с физиотерапевтом. В отдельных случаях физиотерапевтические процедуры проводятся под прикрытием гемостатических препаратов. Для укрепления мышечной системы показаны лечебная физкультура, массаж, плавание.

6. Использованные источники.
1. Federici A.B., Hemophilia, 2004, 10: 169-176.
2. Tosseto A., Rodeghiero H., Castaman G.et al., Jorn. of tromb. and haemost., 2006, 4: 776-773.
3. Hayes T., Brandt J., Chandler W. et al. Semin. Tromb. Haemost., 2006, 32: 499-504.
4. William L., Nichols Jr. The diagnostic, evaluation and management of von Willebrand disease, Full report of National heart, lung and Blood institute, USA, 2007, p. 112.
5. Antonovic J., Blomback M. Essential guide to blood coagulation, 2010, p.176.

Внимание, "Клинический протокол оказания медицинской помощи детям с болезнью Виллебранда" был переведён с Украинского языка по средствам переводчика, текст протокола может не соответствовать оригинальному дукументу.